Dia menempatkan Cal di Animus, sebuah mesin yang memungkinkan dia untuk menghidupkan kembali (dan para ilmuwan untuk mengamati) kenangan genetik Aguilar, sehingga Abstergo dapat mengetahui keberadaan Apple.
Pada tahun 1492, Aguilar dan rekannya, Maria, dikerahkan untuk menyelamatkan Ahmed, yang telah diculik oleh Grand Master Templar Tomas de Torquemada, untuk memaksa ayah Ahmed, Sultan Muhammad XII, untuk menyerahkan Apple.
Aguilar dan Maria mencegat Templar, tetapi dikuasai dan ditangkap oleh penegak Torquemada, Ojeda. Cal dengan cepat ditarik keluar dari Animus oleh Sofia.
Cal bertemu dengan keturunan Assassin lainnya yang ditawan di fasilitas tersebut, yang sebagian besar curiga dengan motifnya, dengan pengecualian Lin, keturunan Assassin Shao Jun Cina abad ke-16 dan Moussa, keturunan Assassin Baptiste Haiti abad ke-18.
Cal mulai mengalami halusinasi, dijuluki "Efek Pendarahan", dari Aguilar dan Joseph.
Cal dan Sofia membangun hubungan selama sesi mereka, dia mengaku bahwa ibunya juga dibunuh oleh seorang Assassin, berbagi kebenciannya terhadap Ikhwanul.
Kembali di Animus, Aguilar dan Maria dijadwalkan untuk dieksekusi di auto da fe tetapi dia berhasil membebaskan mereka, yang mengarah ke pengejaran di atap di mana mereka melarikan diri melalui "Leap of Faith".
Pikiran Cal bereaksi keras terhadap sesi itu dan dia lumpuh sementara.
Ketika Cal mengetahui bahwa Joseph juga ada di fasilitas itu, dia menghadapkannya atas kematian ibunya.